Semaglutyd a proces starzenia się

Semaglutyd należy do grupy agonistów receptora GLP-1. GLP-1 to hormon wydzielany przez komórki jelitowe po spożyciu posiłku, który zwiększa zależne od glukozy wydzielanie insuliny i ogranicza apetyt. Farmakologiczne pobudzanie receptora GLP-1 jest obecnie wykorzystywane m.in. w leczeniu cukrzycy typu 2 i otyłości, z czasem zaczęto jednak obserwować, że zastosowanie leków oddziałujących na GLP-1 może być szersze niż sama kontrola masy ciała i poziomu glukozy. Autorzy badań postawili więc pytanie – czy aktywacja receptora GLP-1 może wpływać również na sam proces starzenia się? 

Głównym założeniem była przede wszystkim obserwacja dotycząca ograniczenia kalorii – od dawna wiadomo bowiem, że zmniejszenie podaży energii bez niedożywienia może u wielu organizmów spowalniać procesy związane ze starzeniem się i wydłużać życie. Ze względu na to, że długotrwałe utrzymywanie restrykcji kalorycznej jest dla ludzi problematyczne, naukowcy zastanawiali się, czy semaglutyd może częściowo naśladować biologiczne efekty ograniczenia kalorii – działać jak tzw. mimetyk restrykcji kalorycznej. 

Badanie przeprowadzono na starych myszach

Doświadczenie rozpoczęto, gdy samice myszy szczepu C57BL/6 miały 20 miesięcy. W badaniu dotyczącym długości życia poprzez wstrzyknięcie podskórne 40 zwierząt otrzymywało semaglutyd w dawce 10 nmol/kg, a 39 – równoważną objętość soli fizjologicznej. Leczenie kontynuowano do końca życia zwierząt. W oddzielnej grupie analizowano zmiany fizjologiczne, komórkowe i molekularne po trzech miesiącach terapii. Obserwacje dotyczyły trzech głównych obszarów.

1. Długość życia

Myszy otrzymujące semaglutyd żyły dłużej, a mediana długości życia wyniosła:

• 742 dni w grupie kontrolnej,
• 834 dni w grupie otrzymującej semaglutyd. 

Oznacza to różnicę 92 dni, czyli ok. 12% w odniesieniu do mediany życia zwierząt w grupie kontrolnej, a różnica była statystycznie istotna. 

2. Poziom sprawności

Po trzech miesiącach leczenia naukowcy zaobserwowali u myszy otrzymujących semaglutyd szereg zmian funkcjonalnych. Zwierzęta były bardziej aktywne i chętniej eksplorowały nowe środowisko. Ponadto lepiej radziły sobie w testach oceniających koordynację ruchową i siłę mięśni, a dodatkowo mogły dłużej biegać na bieżni przed osiągnięciem stanu wyczerpania. Poprawę zaobserwowano także w zakresie metabolizmu – myszy skuteczniej radziły sobie z obciążeniem glukozą, a badania wskazywały na poprawę wrażliwości insulinowej. 

Zaskakujące były również wyniki testów dotyczące pamięci przestrzennej. W tzw. labiryncie Barnesa zwierzęta otrzymujące semaglutyd lepiej odnajdywały właściwe miejsce i szybciej docierały do otworu prowadzącego do schronienia. Wyniki wskazują, że u tych starych myszy leczenie wiązało się z zachowaniem lub poprawą niektórych funkcji, które zwykle pogarszają się wraz z wiekiem.

3. Zmiany na poziomie komórkowym

Najważniejsza część badania dotyczyła tzw. cech charakterystycznych dla starzenia się (z ang. hallmarks of ageing), czyli procesów biologicznych, które nasilają się wraz z wiekiem i przyczyniają do pogarszania funkcjonowania organizmu. Naukowcy zaobserwowali, że semaglutyd wpływał m.in. na:

• starzenie się komórek macierzystych, 
• przewlekły stan zapalny,
• stabilnośc genomu, 
• fukcjonowanie mitochontriów,
• proteostazę (kontrolę jakości białek). 

Szczególnie ciekawe okazały się zmiany dotyczące komórek macierzystych – w szpiku kostnym starszych myszy leczonych semaglutydem było mniej określonego typu hematopoetycznych komórek macierzystych. Jednocześnie komórki wykazywały cechy sugerujące większą zdolność regeneracyjną. 

Wraz z wiekiem organizm często doświadcza przewlekłego stanu zapalnego (na niskim poziomie). W opisywanym badaniu semaglutyd zmniejszał ekspresję cytokin prozapalnych i liczbę niektórych komórek związanych z odpowiedzią zapalną. Obniżeniu uległy także markery senescencji komórkowej, m.in. p16, p21 oraz aktywność związana z SA-β-galaktozydazą. Naukowcy zaobserwowali też oznaki poprawy funkcjonowania mitochondriów: wzrost poziomu ATP, zmniejszenie ilości reaktywnych form tlenu oraz zwiększenie ekspresji genów związanych z funkcjonowaniem mitochondriów i odpowiedzią na stres oksydacyjny. 

Semaglutyd a restrykcja kaloryczna

Jednym z kluczowych elementów badania było bezpośrednie porównanie semaglutydu z restrykcją kaloryczną. Naukowcy podzielili myszy na trzy grupy: kontrolną, otrzymującą semaglutyd oraz poddaną ograniczeniu kalorii o 24%. Okazało się, że oba eksperymentalne podejścia prowadziły do podobnego zmniejszenia masy ciała i tkanki tłuszczowej. W licznych testach funkcjonalnych semaglutyd pozwalał utrzymać sprawność na poziomie zbliżonym do obserwowanego u zwierząt poddanych restrykcji kalorycznej. Dotyczyło to m.in. aktywności ruchowej, koordynacji, siły mięśni i wytrzymałości. 

Niemniej w niektórych obszarach – m.in. eksploracji, pamięci przestrzennej i kontroli glukozy – myszy otrzymujące semaglutyd uzyskiwały wyniki wykraczające poza poziom wyjściowy i korzystniejsze niż zwierzęta poddane samej restrykcji kalorycznej. Zdaniem autorów może to sugerować, że działanie semaglutydu nie ogranicza się wyłącznie do zmniejszenia ilości przyjmowanych kalorii. 

Kluczowe mechanizmy

Badanie wskazuje na kilka potencjalnych mechanizmów, które mogą być związane z obserwowanymi efektami podawania semaglutydu. Po pierwsze zwiększał on poziom NAD+ – cząsteczki istotnej m.in. dla metabolizmu komórkowego i aktywności sirtuin (enzymów odgrywających ważną rolę w odpowiedzi komórki na stres oraz procesach związanych ze starzeniem się). Podnosił także ekspresję niektórych sirtuin i jednocześnie obniżał poziom IGF-1 (elementu szlaku insulinowo-IGF-1, który jest jednym z zachowanych ewolucyjnie regulatorów procesów związanych ze starzeniem się). Zwiększyła się również ekspresja genu Oser1, którego produkt wiązany jest z regulacją długości życia w różnych gatunkach. 

Z kolei analiza RNA z wątroby pokazała, że zmiany wywołane przez semaglutyd częściowo pokrywały się z tymi obserwowanymi podczas restrykcji kalorycznej. Dotyczyło to m.in. szlaków związanych ze stanem zapalnym, metabolizmem lipidów, odpowiedzią na insulinę, odpowiedzią immunologiczną i proteostazą. Można więc powiedzieć, że naukowcy znaleźli biologiczne ślady sugerujące działanie semaglutydu podobne do niektórych efektów ograniczenia kalorii.

Czy semaglutyd może wydłużać życie człowieka?

Pomimo obiecujących wyników, wciąż nie jest znany wpływ semaglutydu na długość życia człowieka. Najnowsze badanie pokazują, że w określonym modelu laboratoryjnym późno rozpoczęte leczenie semaglutydem wiązało się z wydłużeniem życia. Nie wiadomo jednak, czy podobny efekt wystąpiłby u samców, innych szczepów myszy czy ludzi. Nie można też przełożyć 92 dodatkowych dni życia myszy na określoną liczbę lat u człowieka. Co więcej, myszy przyjmujące semaglutyd jadły ok. 24% mniej, więc część obserwowanych efektów może być związana właśnie z ograniczeniem podaży energii. Autorzy wykazali, że semaglutyd wywoływał również zmiany wykraczające poza efekty samej restrykcji kalorycznej, ale nie oznacza to jeszcze, że udało się jednoznacznie oddzielić wszystkie mechanizmy działania leku. 

Sami badacze podkreślają, że odpowiedź na pytanie, czy aktywacja receptora GLP-1 może modyfikować tempo starzenia się i długość życia u ludzi, wymaga długoterminowych badań klinicznych zaprojektowanych specjalnie z myślą o wynikach związanych ze starzeniem się człowieka. Niemniej nowe badanie ujawnia coraz więcej powodów do szukania odpowiedzi na pytanie, czy leki wpływające na szlak GLP-1 mogą w przyszłości stać się częścią badań nad starzeniem się – nie tylko nad długością życia, ale także nad tym, jak długo organizm może pozostać sprawny sprawny?

Komentarz mgr farm. Justyny Galant-Karczewskiej

Badanie pokazuje, że semaglutyd u starych myszy wpływał nie tylko na masę ciała i poziom glukozy, ale zwierzęta zachowywały też większą sprawność fizyczną, lepiej wypadały w części testów pamięci, a naukowcy obserwowali zmiany w procesach komórkowych związanych ze starzeniem się. Z punktu widzenia farmaceuty najważniejsze jest jednak to, czego to badanie NIE pokazuje. Nie wiemy, czy podobny efekt wystąpi u ludzi i czy semaglutyd rzeczywiście spowalnia proces starzenia się, czy część korzyści wynika przede wszystkim z ograniczenia apetytu i mniejszego spożycia kalorii.

Sami autorzy podkreślają, że odpowiedzi na te pytania wymagają długoterminowych badań klinicznych u ludzi. Dlatego te wyniki to nie jest powód do tego, żeby zdrowe osoby zaczęły stosować semaglutyd w nadziei na dłuższe życie. To lek stosowany w określonych wskazaniach i, jak każdy lek, powinien być używany zgodnie z zaleceniami. Potrzebujemy jeszcze wielu lat badań z udziałem ludzi, żeby sprawdzić, czy to, co zaobserwowano u myszy, rzeczywiście przekłada się na ludzkie zdrowie i długość życia. Na dziś potraktowałabym te wyniki przede wszystkim jako bardzo interesujący kierunek badań. Być może leki działające na GLP-1 mają szerszy wpływ na procesy starzenia się niż do tej pory sądzono.