Glikoproteina HER2 powstaje w wyniku translacji genu ERBB-2 znajdującego się na chromosomie 17 (17q21.2).. Należy do grupy naskórkowych czynników wzrostu EGFR i w tej grupie jest jedną z najlepiej poznanych ze względu na swoje udowodnione działanie w terapii nowotworowej. Znajdują się w niej, oprócz wyżej wymienionego HER2, HER1/erbB-1, HER3/erbB-3 oraz HER4/erbB-4. Elementem charakterystycznym tej rodziny jest budowa transbłonowa oraz posiadanie wewnętrznej aktywności kinazy tyrozynowej . Kinazy tego typu odpowiedzialne są za właściwą fosforylację tyrozyny białka docelowego. Posiadają również szereg innych funkcji istotnych z punktu widzenia właściwej sygnalizacji komórkowej. Regulują wzrost, różnicowanie i cykl komórkowy, a także transkrypcję, zwiększają adhezję oraz mają wpływ na kształt komórki, dzięki czemu stały się punktem przyczepu wielu leków przeciwnowotworowych.

Zaburzenia w sygnalizacji HER2 są spowodowane nadmiarem sygnałów. Sytuacja taka sprzyja nowotworzeniu komórek, które mogą się rozwijać i rozprzestrzeniać. Głównym zagrożeniem nie jest więc sama mutacja receptora, lecz nadmiar sygnałów wynikający z nadekspresji oraz amplifikacji HER2. Terminy te są kluczowe z punktu widzenia dalszego rozwoju nowotworu. Nadekspresja w tym przypadku charakteryzuje się powstaniem nadmiernej ilości receptorów HER2 na powierzchni komórki. Amplifikacja natomiast oznacza, że komórka produkuje nadmierną ilość kopii genu kodującego receptor HER2. Zarówno pierwszy jak i drugi przypadek może okazać się bardzo szkodliwy dla zachowania homeostazy komórki gdyż w wyniku nadekspresji i/lub amplifikacji dochodzi do 10-100 krotnego zwiększenia ilości monomerów na jej powierzchni. Sprzyja to rozwojowi bardziej agresywnej formy nowotworu.

Receptory z rodziny naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) występują jako nieaktywne monomery, czyli pojedyncze kinazy ErbB. Dimeryzacja aktywuje cząsteczki receptorowe. Proces ten powoduje wzajemne zbliżanie się do siebie domen cytoplazmatycznych. W efekcie tego zostaje podniesiona aktywność kinazowa receptorów. Pełen mechanizm powstawania dimerów tłumaczy synergia dwóch teorii. Po pierwsze kinazy ErbB po połączeniu się z ligandem zmieniają strukturę przestrzenną. Nowa konformacja posiada odkryte miejsce, w którym cząsteczka ulega dimeryzacji. Druga idea podkreśla biwalentną budowę ligandów, które posiadają dwie domeny: C-końcową i N-końcową. Fragment N-końcowy charakteryzuje się wysokim powinowactwem i wąską specyficznością. C-koniec natomiast posiada niskie powinowactwo, ale szeroką specyficzność. Każda z domen wiąże inny receptor, pośrednicząc w dimeryzacji.

Utworzenie dimerów heterologicznych lub homologicznych powoduje dalsze przekazywanie sygnału do wnętrza komórki. Informacje są przekazywane za pomocą specjalnych ścieżek sygnałowych. Wyróżnić można trzy różne ścieżki transdukcji sygnału zwierające: kinazę aktywowaną mitogenami (MAPK), kinazę 3-fosfoinozytolu(PI3K) oraz fosfolipazę C-γ (PLCγ). W przypadku heterodimerów zawierających HER2, rodzaj szlaku uzależniony jest od rodzaju powstałych dimerów. Głównym szlakiem sygnalizacyjnym dla wszystkich konfiguracji jest MAPK. Dzieje się tak również w przypadku homodimeru HER2-HER2. Powstanie kompleksu HER2-HER3 aktywuje ścieżkę fosfoinozytolo-3 kinazy (PI3K). Receptor HER3 rekrutuje podjednostkę p85 zawartą w PI3K, która jest niezdolna do transmisji sygnałów i dopiero powstanie heterodimerów uaktywnia ten region. W efekcie dochodzi do wzmożonej transkrypcyjnej aktywności genów wczesnej odpowiedzi komórkowej takich jak c-fos, c-jun oraz c-myc. Heterodimer tego typu jest najbardziej transformującym i mitogennym ze wszystkich poznanych, posiada również, jak HER1-HER2 i HER2-HER4, możliwość aktywacji ścieżki MAPK. Dimer heterologiczny HER1-HER2 powoduje aktywację szlaku związanego z podjednostką γ fosfolipazy C. Powoduje ona bezpośrednią interakcję z ufosforylowanym receptorem HER2.

Znaczenie receptora HER2 jest kluczowe nie tylko z punktu widzenia kancerogenzy gruczołu piersiowego. Liczne badania potwierdzają jego zaangażowanie w nowotwory żołądka, jajników oraz prostaty. Nie umniejsza to jednak jego znaczenia jako markera nowotworowego w gruczole piersiowym z racji ogromnej ilości kobiet dotkniętych tym schorzeniem. Nowotwory HER2-dodatnie stanowią blisko 1/3 wszystkich przypadków. W związku z tym, znaczenie receptorów HER2 w procesie powstawania raka gruczołu piersiowego jest najlepiej poznane spośród wcześniej wymienionych. Wykrycie typu HER2-dodatniego wiąże się jednak z bardziej agresywną odmianą guza, wzmożoną odpornością na terapię hormonalną oraz zwiększonym prawdopodobieństwem zajęcia węzłów chłonnych. Dodatkowo chorzy charakteryzują się niższym współczynnikiem całkowitej przeżywalności i krótszym czasem do wznowy.

Nowotwór piersi nie jest jedynym zależnym w swoim przebiegu od poziomu ekspresji receptora HER2. Dotyczy to również zmian nowotworowych w prostacie. Nadekspresję wykryto w 25% pierwotnych nieleczonych nowotworów. Około 59% stanowiły nowotwory po neoadjuwantowej terapii hormonalnej oraz 78% nowotwory rozsiane, w których również obserwowano zwiększoną ilość receptorów HER2. Podobnie, jak prostata i piersi, również żołądek jest narządem podatnym na nedekspresje HER2.

Pierwsze doniesienia o nadekspresji receptorów HER2 w nowotworze żołądka pochodzą z połowy lat 80 XX wieku. Na chwilę obecną pomimo faktu różnych systemów klasyfikacji i zbyt małych grup badanych ocenia się, że nadekspresja receptorów HER2 w raku żołądka jest wykrywana u 6%-35%. Dotyczy to przypadków ze złym rokowaniem. Rzeczywisty wynik dały dopiero badania kliniczne ToGA prowadzone przez 130 ośrodków na całym świecie, według ujednoliconego systemu oceniania pacjentów z nowotworem żołądka. Ich wyniki wskazują, że nadekspresja HER2 występuje u 460 pacjentów na 2168 chorych, co daje blisko 22% ogółu. Co ciekawe, nadekspresja HER2 zależy od miejsca występowania guza. Wysoki jego współczynnik obserwuje się w guzie połączenia żołądkowo-przełykowego (GEJ) i wynosi 36%. Dla porównania guzy żołądka z nadekspresją HER2 stanowią blisko 21%. Komisja Europejska w oparciu o badania kliniczne ToGA, zakwalifikowała nowotwór żołądka jako HER2-pozytywny w 2009 roku.

Rola receptorów HER2 w nowotworze jajników nie jest tak dokładnie poznana jak w nowotworze piersi. Pomimo tego faktu obserwuje się, że 9%-32% stanowią przypadki z nadekspresją tego receptora. Nadmierną ilość białek HER2 znaleziono w liniach komórkowych uzyskanych z jajników będących w III i IV fazie zaawansowania nowotworu. Sugeruje to, że nadekspresja występuje głównie w zaawansowanych nowotworach jajników.

Odkrycie znaczenia receptora HER2 w powstawaniu nowotworów dało początek terapii celowanej przeciw tej glikoproteinie. Poznając funkcje poszczególnych domen, jak i ich szlaki sygnalizacyjne indukowane za ich pośrednictwem, zaczęto szukać sposobu ich funkcjonalnego zablokowania. Doprowadziło to do wynalezienia kilku innowacyjnych metod hamujących sygnalizację receptora HER2, zapobiegając ich szkodliwemu działaniu. Konieczność takiego działania spowodowana była przede wszystkim wzmożoną nadekspresją powodującą nieprawidłowy rozwój komórki. Dobrym sposobem walki ze zbyt dużą ilością receptorów wydaje się być zablokowanie tworzenia ich dimerów np. HER2-HER3, będącego najsilniejszym mitogenem ze wszystkich heterodimerów.

Wszechstronność receptora HER2 w nowotworzeniu jest bardzo szeroka i stanowi przedmiot badań naukowców na całym świecie. Mimo wzmożonych poszukiwań nauka nie jest w stanie dać odpowiedzi na wszystkie pytania związane z receptorem HER2. Odkrycie funkcji receptora i jego genu daje nowe możliwości w terapii, szczególnie tej celowanej.

Krzysztof Bulenger

Źródło:

1. Joanna Didkowska, Urszula Wojciechowska, Witold Zatoński Nowotwory złośliwe w 2009 roku w Polsce. Krajowy Rejestr Nowotworów Warszawa 2011
2. I.Rubin, Y.Yarden The basic biology of HER2. Annals of Oncology 12 (suppl.1): s3-s8
3. Liliana Krasiƒska, Jacek Jassem Kliniczne znaczenie zaburzeń HER2 w raku piersi z uwzględnieniem metod ich oznaczania NOWOTWORY Journal of Oncology 2003
4. Onkologia. Podręcznik dla studentów i lekarzy. Pod redakcją Radzisława Kordka. Wydanie trzecie. Str. 8-9 Via Medica Gdańsk 2007
5. Jeffrey S. Ross et all The HER2/neu Gene and Protein in breast cancer in 2003: Biomarker and target of therapy The Oncologist 2003 307-25
6. Yosef Yarden Biology of HER2 and Its Importance in Breast Cancer Oncology 2001;61(suppl 2):1–13 53 Number 1 68–73
7. Krzysztof P. Bielawski, Ulf Vogt, Bogdan Falkiewicz Budowa i funkcje receptorów ErbB (HER) Współczesna Onkologia (1999) 6; 241-243
8. Y.Yarden, Mark X. Sliwkowski Untangling the ErbB signaling network Molecular Cell Biology vol.2 February 2001
9. Monilola A. Olayioye, Richard M.Neve, Heidi A.Lane, Nancy E.Hynes The ErbB signaling network: receptor heterodimeryzation in development and cancer. The EMBO Journal vol. 19 no.13 pp. 3159-3167, 2000
10. Xia W, et al. Combining lapatinib (GW572016), a small molecule inhibitor of ErbB1 and ErbB2tyrosine kinases, with therapeutic anti-ErbB2 antibodies enhances apoptosis of ErbB2- overexpressing breast cancer cells. Oncogene. 2005; 24(41):6213–21.